Epidemiología, carga de enfermedad, características clínicas y prevención a través de la vacuna.

 

Dr. Pablo Bonvehí – Marzo 2023

El virus que produce el herpes zóster es (HZ) es el virus varicela zóster (VVZ) que contiene ADN de doble cadena y pertenece a la familia Herpesviridae, subfamilia Aphaherpesvirinae. Se caracteriza por ser capaz de permanecer en forma latente en ganglios nerviosos sensitivos luego de la infección inicial por varicela adonde llega por vía hematógena o neural centrípeta.

Epidemiología y carga de enfermedad: la incidencia anual en pacientes inmunocompetentes es muy variable de acuerdo al sexo (mayor incidencia en mujeres) y a la edad. Se estima que, aproximadamente el 20% de los pacientes que han tenido varicela pueden desarrollar un episodio de herpes zoster (HZ). En Estados Unidos se presentan más de un millón de casos de HZ por año con una tasa anual de 3 a 4 casos cada 1000 personas/año. De todos los casos de HZ, hasta el 3% requerirá hospitalización (10% en > 65 años). El desarrollo de HZ está relacionad a la declinación en la inmunidad celular. La recurrencia de un episodio de HZ puede suceder hasta en un 6.2% dentro de los 8 años del primer episodio y ser bilateral y un 1% puede desarrollar más de dos episodios (habitualmente en otro dermatoma). La incidencia y severidad del HZ aumenta en relación a la edad (tabla 1).

Tabla 1. Incidencia y severidad de Herpes Zóster en relación a la edad:Incidencia y severidad

En huéspedes inmunocomprometidos es donde se observa el mayor impacto de HZ, en particular en pacientes que viven con VIH, trasplantados, pacientes oncohematológicos y aquellos que reciben tratamientos inmunosupresores (glucocorticoides, fludarabina, agentes biológicos, etc.).

En estos casos la incidencia puede llegar a ser 20 a  100 veces superior a la observada en huéspedes normales y también presentan  mayor riesgo de diseminación y compromiso visceral (neumonía, hepatitis, meningoencefalitis).

Es posible también que, en el futuro, se observe un incremento en el número de casos de HZ por diversos factores como los que se mencionan en la tabla 2. Otras variables a tener en cuenta y que se pueden asociar al desarrollo de HZ son el antecedente de trauma o cirugía en el dermatoma afectado.

En personas con ciertas comorbilidades también se observa un mayor riesgo de desarrollo de HZ, como en los pacientes con EPOC, asma, diabetes, enfermedad renal crónica, depresión, lupus eritematoso sistémico y enfermedad inflamatoria intestinal.

Tabla 2. Posibles causas de incremento futuro en el número de casos de HZ

Aumento en la expectativa de vida de la población

Mayor porcentaje de personas sometidas a tratamientos oncológicos e inmunosupresión

Incremento en el número de personas que reciben trasplante de órganos

Datos epidemiológicos de Argentina publicados por Vujacich C y col. muestran en un estudio retrospectivo que analizaron 428 casos de HZ, que la mediana de edad fue de 57 años y que el 83.1% no presentaba condiciones predisponentes para el desarrollo de esta patología. En el resto de los casos la patología de base más frecuente fue el trasplante de órgano sólido, infección por VIH y otros tipos de inmunodepresión. En 13% de los casos se desarrolló NPH y no demostraron que el uso de corticoides protegiera contra la misma. Otro estudio desarrollado por Rozenek M y col. mostró una incidencia 3.5 por 1000 personas/año en adultos de 60 a 64 años que aumenta a 6.6 por 1000 personas/año a partir de los 85 años.

Características clínicas y diagnóstico:

El cuadro clínico habitual se caracteriza por la presencia de dolor, parestesias o sensación de quemadura, a veces intensos, que acompañan el desarrollo de la erupción cutánea o pueden inclusive comenzar 5 a 7 días antes de la misma en el trayecto del nervio donde se desarrollarán dichas lesiones. La presencia de dolor sin que se hayan presentado aún las lesiones cutáneas, puede llevar a plantear diagnósticos diferenciales sobre distintas etiologías que conduce habitualmente a la puesta en práctica de múltiples estudios (electrocardiograma, radiografías, ecografías, etc.).

Las manifestaciones cutáneas se caracterizan por la presencia de lesiones eritematosas, maculares o maculopapulosas, seguidas, horas o hasta uno o dos días después por la aparición de vesículas de contenido claro y seroso, agrupadas y separadas por piel sana o eritematosa, aunque a veces pueden presentarse ampollas. Luego del tercer día se transforman en pústulas y finalmente, entre el séptimo y décimo día en costras pardo amarillentas. Los pacientes pueden presentar otras manifestaciones asociadas como fiebre, escalofríos, malestar general  y adenomegalias satélites. Las áreas más frecuentemente afectadas son la torácica o intercostal y menos frecuentemente el área correspondiente a la rama oftálmica del nervio trigémino, al nervio facial a la región cervical, lumboabdominal, sacroisquiática, braquial y ciático.

El diagnóstico es clínico y se sospecha en base al aspecto de las lesiones y antecedentes de varicela o zóster del paciente. En algunos casos se puede plantear el diagnóstico diferencial con otras infecciones virales como herpes simplex o coxsackie. Las técnicas diagnósticas para detección de antígenos virales por inmunofluorescencia  presentan una sensibilidad y especificidad que oscila entre 77% al 82% y 70% al 76% respectivamente. La detección de ADN viral por PCR permite obtener una sensibilidad del 95% y una especificidad del 100%. La sensibilidad del cultivo viral es del 60% con una especificidad del 100% pero requiere entre 1 y 2 semanas para obtener resultados mientras que las técnicas anteriores pueden demorar solo algunas horas.

Complicaciones:

Se pueden presentar varias complicaciones asociadas a un episodio de HZ (tabla 3), siendo la neuralgia post-herpética la más frecuente y que afecta seriamente la calidad de vida.

Tabla 3. Complicaciones de Herpes Zóster

Cutáneas y muco-cutáneas	Infecciones bacterianas sobreagregadas
Compromiso ocular (HZ oftálmico – V°par)	Conjuntivitis, queratitis, iritis, iridociclitis, atrofia de papila
Compromiso ótico (VII° par – Síndrome Ramsay Hunt)	Acufenos, hipoacusia, otalgia, vesículas en CAE, hipogeusia, parálisis facial homolateral
HZ diseminado	Compromiso extrametamérico (6 a 100 lesiones), similar a varicela,  compromiso de órganos profundos (poco frecuente), incidencia 2% – 10%,   mortalidad 5%  10%
Compromiso del sistema nervioso central	Encefalitis, meningitis, mielitis transversa, Sindrome de Guillain Barré
Dolor	Dolor agudo durante el episodio Neuralgia post herpética (NPH)

Se debe destacar que durante un episodio de HZ oftálmico se presentan complicaciones oculares en el 20% a 70% de los casos como se señala en la Tabla 3. Las mismas pueden traer como consecuencia, glaucoma, ceguera y también pueden presentarse angeítis cerebral granulomatosa. Por este motivo siempre se requiere siempre control oftalmológico precoz.

La neuralgia post-herpética (NPH) es una entidad para la cual hay definiciones variables, pero en general hay acuerdo que es la persistencia de dolor luego de la desaparición del rash (más de 30 días luego de la cicatrización de las lesiones o más de 90 días luego del inicio del rash). Se observa en el 10% a 15% de los episodios de HZ siendo esta frecuencia mayor a mayor edad, observándose un tercio de todos los casos de NPH en mayores de 60 años. Datos de un estudio desarrollado en tres países de América Latina, Argentina, Brasil y México, muestran una incidencia mayor de NPH, que fue del 38.6%.

Si bien la manifestación más conocida de la NPH es el dolor en la zona afectada, pueden presentarse otros equivalentes como hiperestesia, parestesias, etc. La NPH es debilitante provocando trastornos del sueño y alteraciones de la vida diaria que pueden resultar en anorexia, pérdida de peso, fatiga, depresión, disminución de actividades sociales y laborales y pérdida de vida independiente. Su manejo es difícil  y su remisión se observa habitualmente a los 6 meses, sin embargo en personas de > 65 años la duración promedio 3.3 años, aunque el dolor o las alteraciones disestésicas pueden persistir indefinidamente. El manejo de la NPH puede requerir la utilización de múltiples estrategias terapéuticas que incluyen la administración de analgésicos (comunes, AINES, opioides), antidepresivos (amitriptilina, nortriptilina), drogas anticonvulsivantes (gabapentin, pregabalina), parches con lidocaína al 5%, aplicación tópica de capsaicina y bloqueo de raíces nerviosas con corticoides, anestésicos.

Tratamiento antiviral:

Las drogas antivirales contra el virus de herpes zoster sólo pueden afectar al virus en la fase de replicación. Por este motivo el tratamiento  antiviral debe iniciarse lo antes posible, dentro de las 48 a 72 horas de la aparición de las lesiones. Las drogas antivirales al inhibir la replicación viral reducirían el daño neuronal que contribuye al desarrollo de la NPH. Existen varias drogas activas frente al virus de herpes zoster que se utilizan en su tratamiento (tabla 4).

Tabla 4. Drogas Antivirales para el tratamiento de herpes zóster

Pacientes Inmunocompetentes
Antiviral	Dosis		Duración
Aciclovir oral	800 mg 5 veces por día		7 a 10 días
Valaciclovir	1000 mg 3 veces por día		7 días
Famciclovir	500 mg 3 veces por día		7 días
Pacientes Inmunocomprometidos u hospitalizados
Valaciclovir
Aciclovir intravenoso		10 mg/kg cada 8 hs	7 a 10 días

La biodisponibilidad luego de la administración oral como así también los niveles plasmáticos son mayores con valaciclovir y famciclovir tres veces por día que con aciclovir administrado 5 veces por día. Las drogas antivirales también previenen la diseminación de las lesiones cutáneas y reducen el dolor agudo asociado al HZ.

Vacuna contra Herpes Zóster:

Actualmente se dispone de una vacuna recombinante inactivada contra el HZ que que contiene la glicoproteina E recombinante del virus de varicela–zoster y el sistema de adyuvante AS01B. Los estudios de esta vacuna desarrollados en adultos a partir de 50 años, denominados ZOE-50 y ZOE-70, demostraron una robusta respuesta inmune tanto humoral como celular y una elevada eficacia para la prevención del HZ y de la NPH (tabla 5).

Tabla 5. Eficacia de la vacuna recombinante contra herpes zóster en adultos inmunocompetentes > 50 años

Estudio	Eficacia contra HZ
ZOE-50 (> 50 años)	97.2% (IC 95%, 93.7 – 99.0; P<0.001)
ZOE-70 (> 70 años)	89.8% (IC 95%, 84.2 – 93.7; P<0.001)
Análisis de Pool ZOE-50 & ZOE-70	91.3% (95% CI, 86.8 – 94.5; P<0.001)

La eficacia contra la NPH fue evaluada en el análisis de pool que comprende ambos estudios, ZOE-50 y ZOE-70 y la misma fue del 100% en el grupo de 50–69 años y de 88.8% en el de  ≥ 70 años.

En un análisis de pool de ambos estudios también se demostró que la vacuna recombinante contra HZ redujo en forma significativa comparada con placebo (p ≤ 0.0035), el riesgo de otras complicaciones además de la NPH como formas diseminadas de la enfermedad, compromiso oftálmico, neurológico o visceral, vasculitis asociada a HZ, accidente cerebro vascular (eficacia vacunal de 93.7 y 91.6% en adultos ≥ 50 y ≥ 70 años).

Estos estudios fueron randomizados, ciego para el observador, controlados con placebo donde la vacuna fue administrada en dos dosis con un intervalo de 2 meses. La seguridad evaluada en estos mismos estudios mostró reacciones locales solicitadas y sistémicas evaluadas dentro de los 7 días de la aplicación que fueron más frecuentes en los que recibieron la vacuna comparada con placebo (79.0% vs. 29.5%).

En esa misma población se evaluó la administración concomitante de la vacuna recombinante contra HZ con otras vacunas como la vacuna cuadrivalente inactivada contra influenza y la vacuna antineumocócica de 23 polisacáridos y no se observó interferencia en la respuesta inmune de ninguna de estas vacunas.

Estudios en adultos inmunocomprometidos > 18 años de la vacuna recombinante contra HZ comparado con placebo mostraron una adecuada respuesta inmune y eficacia de acuerdo al grupo de inmunocomprometido evaluado (Tabla 6). En estos estudios la vacuna se administró con intervalos menores de 1 mes en varios de los grupos evaluados.

Tabla 6. Eficacia de la vacuna recombinante contra herpes zóster en adultos > 18 años inmunocomprometidos

Estudio/Población	TCPH (1)	OH(2) (durante QMT)(3)	TX Renal(4)	Tumor sólido	Personas que viven con VIH
Fase (Número sujetos)	3 (1846)	3 (562)	3 (264)	2/3 (232)	1/2a (123)
Punto final	Eficacia	Eficacia	Respuesta inmune humoral	Respuesta inmune humoral	Respuesta inmune humoral y celular
Esquema	0, 1 – 2 meses				0, 2 y 6 meses
Resultados	HZ: 68.2% (IC 95%,55.6-77.6) NPH:89.3% (IC 95%, 22.5-99.8)	87.2% (IC 95%, 44.3-98.6)	80.2% (IC 95%, 71.9-86.9)	Pre Q 93.8% (IC 95%, 85.0-98.3) En Q 63.6% (IC 95%, 56.6-88.5)	96.2% (IC 95%, 87.0-99.5) 90% (IC 95%, 68.3-98.8)

1. TCPH: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
2. OH: oncohematológicos
3. QMT: quimioterapia
4. Tx renal: trasplante renal

La vacuna se presenta en polvo y suspensión inyectable que debe reconstituirse. Cada dosis de 0.5 ml, una vez reconstituidos ambos componentes, contiene 50 microgramos de la Glicoproteína E recombinante del virus de varicela zóster adyuvantada con AS01 que contiene extracto de la planta Quillaja saponaria Molina y 3-O-desacil-4’-monofosforil lípido A (MPL) de Salmonella Minnesota 50 microgramos.

La aprobación regulatoria de esta vacuna en la mayoría de los países en que se encuentra disponible, es para adultos a partir de los 18 años inmunocomprometidos y para todos los adultos, independientemente de los factores de riesgo, a partir de los 50 años. Próximamente la Sociedad Argentina de Infectología emitirá recomendaciones acerca del uso de esta nueva vacuna.

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